在让全世界遗忘自己之后，彼得·帕克已经独自生活了四年。失去挚友、爱人和亲人的联系，他选择以蜘蛛侠的身份留在纽约，承担保护城市的责任。长期的孤独、压力与高强度行动逐渐影响他的身体，并引发一场危险的异变，甚至威胁生命。为寻找解决办法，彼得向班纳博士求助。此时，纽约又遭到多方邪恶势力侵袭，城市安全和彼得的生存同时面临考验。面对不断升级的危机，他必须查明身体变化的原因，在守护他人的同时寻找摆脱困境的方法。